CONFERENZA INTERNAZIONALE_ BIOMARCATORI NELL'AUTISMO

 

 Conferenza internazionale sulle innovazioni in ingegneria chimica e scienze mediche (ICICEMS’2012) 26-27 dicembre 2012 Dubai (UAE)

Biomarcatori nell’autismo: lo stato dell’arte.

Dost Muhammad Halepoto[1], Shahid Bashir[2] e Laila Y. AL-Ayadhi[3]

Studio pubblicato: http://psrcentre.org/images/extraimages/1412038.pdf

 

 Abstract -

I Disordini dello Spettro Autistico (ASD) sono disordini dello sviluppo neurologico caratterizzati da disabilità nell’interazione nella vita sociale, difficoltà di comunicazione e comportamenti restrittivi e ripetitivi che compaiono durante i primi 3 anni di vita. L’autismo attualmente interessa fino a 1 su 91 persone negli Stati del Regno Arabo. C’è una crescente evidenza che l’autismo possa essere influenzato dai fattori genetici, neurologici, da fattori ambientali e immunologici, tuttavia la sua fisiopatologia esatta non è ancora nota. Lo sfruttamento del potenziale dei biomarcatori che portano allo specifico meccanismo d’ innesco dell’ASD contribuirà a consentire di formulare una diagnosi e ad impostare precocemente un trattamento su misura o anche a individuare strategie di prevenzione per le malattie piuttosto che limitarsi ad osservare e ad inquadrare il soggetto in una categoria di sintomi. Diversi studi sono stati effettuati per individuare una serie di biomarcatori candidati, legati allo sviluppo di ASD, ma fino ad oggi non si sono rintracciati biomarcatori affidabili. Lo scopo di quest’ articolo è quello di fornire una panoramica dei vari potenziali biomarcatori dell’autismo riportati in letteratura, e prendere in considerazione lo sviluppo futuro di questo settore di ricerca. 

Parole chiave -

Disturbo dello Spettro Autistico (ASD)

  1. INTRODUZIONE 

I Disordini dello Spettro Autistico (ASD) sono disordini dello sviluppo neurologico caratterizzati da disabilità nell’interazione sociale e nella comunicazione, da comportamenti ripetitivi, schemi di movimento anormali e disfunzioni sensoriali [1].

La prevalenza di persone con ASD è aumentata di oltre il 600% negli ultimi decenni [2]. L’attuale prevalenza negli Stati del Regno Arabo è stimata di 1 su 91 bambini [3].  Sono stati finora pubblicati pochi rapporti sulla presenza dell’autismo nei paesi in via di sviluppo, gli studi nel Medio Oriente su quest’argomento specifico sono stati particolarmente rari [4]. L’ ASD nell’ Arabia Saudita è un po’ superiore a quella registrata nei paesi sviluppati. Un rapporto stima che in Arabia Saudita siano stati 42.500 casi di autismo confermati nel 2002, e che molti altri siano rimasti ancora non diagnosticati [5].

Anche se non vi è alcuna causa unica nota come responsabile dell’ innesco autistico, non vi è nemmeno una crescente evidenza che l’autismo possa essere causato da una varietà di disturbi, tuttavia la sua fisiopatologia esatta non è ancora nota [6].

Ad oggi, la diagnosi di autismo è basata esclusivamente sulla storia del paziente e sull’osservazione delle atipicità comportamentali. La fisiopatologia dell’autismo non è completamente chiara e non sono ancora stati ancora individuati dei marcatori per effettuare la diagnosi di autismo. Un biomarcatore affidabile, tuttavia, potrebbe contribuire in modo significativo a formulare una diagnosi di autismo precoce e più precisa, un presupposto questo, fondamentale per un intervento terapeutico precoce per la modifica dei comportamenti.

L’identificazione di nuovi biomarcatori coinvolti nell’instaurarsi del disordine autistico potrebbe favorire il raggiungimento di questi obiettivi, in primo luogo, fornendo correlati clinici sensibili e selettivi per la valutazione e la diagnosi delle persone colpite e, dall’altro, fornendo approfondimenti sui meccanismi di patogenesi che possono essere utilizzati per identificare i bersagli terapeutici e sviluppare sostanze efficaci mirate [7].

I biomarcatori sono ritenuti le chiavi molecolari o cellulari che connettono una specifica esposizione ambientale ad un determinato risultato, in termini di salute. I biomarcatori svolgono un ruolo importante nella comprensione delle relazioni tra l’esposizione a sostanze chimiche ambientali, lo sviluppo dell’incremento delle malattie croniche, e l’identificazione di sottogruppi che possono essere ad aumentato rischio di sviluppare una determinata malattia. Molti progressi sono stati fatti nell’identificazione e nella conferma di nuovi biomarcatori che possono essere utilizzati in medicina.

Gli studi si sono sempre basati sulle ricerche epidemiologiche delle patologie ambientali [8].

Si è visto che le molecole coinvolte nel metabolismo della serotonina [9] e diverse citochine e chemochine [10, 11] sono associate con l’ASD. Sono stati riportati in letteratura anche livelli ematici alterati dei fattori neurotrofici [12, 13].

I biomarcatori che saranno utili sia per la previsione dell’innesco del disturbo o per il trattamento dovrà avere una o più delle diverse proprietà, tra cui: (I) specifica associazione e selettività con lo stato di malattia in una determinata popolazione; (II) ereditabilità, (III) indipendenza della condizione e presenza, se il fenotipo clinico della malattia è presente, (IV) co-segregazione con la malattia all’interno delle famiglie, e (V) la presenza in parenti di individui affetti ad un tasso superiore rispetto alla popolazione generale [14].

Di conseguenza, i biomarcatori sono stati classificati come biomarcatori antecedenti (identificazione del rischio di sviluppare una malattia), biomarcatori di screening (screening per la malattia subclinica), biomarcatori diagnostici (riconosciuti nella malattia conclamata), biomarcatori temporanei (categorizzazione di gravità della malattia), o prognostici, (quei biomarcatori che possono in qualche modo predire il futuro corso dell’autismo, tra cui la recidiva e la risposta alla terapia e consentire il monitoraggio dell’efficacia delle terapie) [15]. 

I biomarcatori per le malattie neurologiche possono anche essere classificati come genetici, di neuroimaging, clinici o marcatori biochimici [16].

La classica ricerca sull’identificazione di specifici biomarcatori biochimici nel sangue e nel liquido cerebrospinale (CSF) per i disturbi neurologici è stata spesso orientata a cercare di individuare il dosaggio dei singoli metaboliti. Spesso questa ricerca si è basata un’ ipotesi di lavoro. Purtroppo, nessuno dei biomarcatori singoli identificati fino ad oggi hanno la sensibilità e la specificità desiderata per consentire una diagnosi o hanno la potenza sufficiente per identificare i disturbi in una fase iniziale [17].

Il primo biomarcatore descritto nell’ ASD che è stato misurato come elevato nel sangue è 5-HT, o iper-serotonemia, ed è stato identificato 50 anni fa [18], finora l’unico per l’autismo tra i disturbi dello sviluppo [19]. I biomarcatori rilevati nelle ricerche sinora si sono focalizzati su diversi tipi di autismo e sono fattori diversi, collegati tra fattori genetici, neurologici, ambientali e fattori immunologici. 

I biomarcatori relativi al sistema immunitario hanno suscitato un notevole interesse.

Numerosi studi sono stati infatti condotti per trovare i biomarcatori dell’autismo nell’ Arabia nei bambini autistici e sono soprattutto biomarcatori relativi al ruolo della disfunzione del sistema immunitario [20].

Il sistema immunitario e il Sistema nervoso interagiscono sinergicamente in materia di salute e malattia, ed entrambi i sistemi sono in grado di influenzare lo sviluppo e le funzioni dell’altro sistema. Anormalità delle cellule immunitarie nel cervello - nella microglia - e anomalie nel sistema immunitario, tra cui le citochine, i leucociti, e gli anticorpi, sono stati riportati nell’ autismo [21].

Il contributo dei processi infiammatori eziologici negli individui con autismo è sostenuta da un numero crescente di studi [22]. Le citochine sono i possibili biomarcatori per valutare i processi infiammatori nell’autismo. Molti studi rivelano infatti un aumento dei livelli di citochine pro-infiammatorie nel cervello, nel liquido cerebrospinale (CSF), e sono presenti nel sangue dei bambini con autismo [23]. Anche l’infiammazione gastrointestinale è stata solitamente descritta in molti bambini con ASD [24].

Vari approcci tra neuroimaging strutturale sono stati utilizzati per identificare i biomarcatori dell’autismo [25]. Recenti studi epidemiologici, condotti in diverse regioni del mondo, hanno indicato che almeno una persona ogni 100 ha una qualche forma di autismo. [26].

 

  1. A.   Studi importanti su Biomarcatori dell’autismo

 

Bailey et al [27] hanno esplorato il possibile uso di biomarcatori periferici per la diagnosi precoce di autismo. Hanno misurato i livelli del precursore proteina alfa (α-sAPP) secreta nel plasma del sangue sia nei campioni di controllo che negli autistici ed hanno  trovato un livello significativamente maggiore di α-sAPP nel 60% dei bambini autistici diagnosticati.

Un articolo di rassegna [28] precedentemente pubblicato prende in esame alcuni noti biomarcatori clinicamente disponibili come: porfirina, trans-solforazione, disfunzione mitocondriale, stress ossidativo, biomarcatori ormonali e genetici come test per la valutazione e il trattamento di ASD.

I ricercatori del Canada [29] hanno rilevato che tutti gli autistici avevano livelli plasmatici significativamente elevati di acidi grassi a catena lunga (VLCFA) contenenti Fosfatidiletanolamina (PtdEtns) e DHA contenenti plasmalogeni Etanolammina(PlsEtns).

I risultati "indicano che lo stress mitocondriale cronico è pervasivo nell’autismo e che i livelli elevati di acidi grassi prodotti e lo stress mitocondriale sono utili biomarcatori metabolici nell’autismo. "

Altri indicatori importanti da valutare nei bambini autistici sono quelli dei livelli delle porfirine urinarie e dei metaboliti della transulfurazione (legata al metabolismo dell’omocisteina e quindi al polimorfismo MTHRF) e lo studio condotto da Geier ed altri ha suggerito che questi indicatori possono svolgere un ruolo importante quali potenziali marcatori per l’autismo . DA Geier e et al [30-33]

Alcune proteine ​​ quali quelle contenute nel siero, biomarcatori dei fluidi biologici, sono state ampiamente utilizzate come indicatori di disturbi neuropsichiatrici con cause biologiche relativamente chiare. L’applicazione delle tecnologie per l’identificazione di proteine dei biomarcatori associati all’ASD è ancora relativamente meno definibile. [34]. 

I biomarcatori candidati come indicatori di una diagnosi di autismo sono ad esempio quello gastro-intestinale, quello immunologico, quello neurologico, quello tossicologico e alcuni biomarcatori universali che sono stati rivisti e discussi [35]. Woods et al, [36] hanno evidenziato biomarcatori sierici riconosciuti nei disturbi psichiatrici tra cui l’ASD e sono ad esempio il ruolo del colesterolo e Apos nel Sistema Nervoso Centrale (SNC). Molte ricerche hanno indicato che il colesterolo, in particolare, può essere alterato nell’ASD [37]. Recentemente Momeni et al [38] hanno intrapreso un approccio proteomico mediante spettrometria di massa per scoprire nuovi biomarcatori del peptide con utilità diagnostica e per comprendere il ruolo di questi nella patofisiologia dell’ ASD.

I più importanti marker comportamentali discriminanti e predittivi di ASD sono stati individuati a 12, 18 e 24 mesi di età nell’area dell’attenzione sociale e nell’area della  comunicazione (SACS), Barbaro, e Dissanayake [39]. Una revisione sistematica della letteratura [40] è stata effettuata anche per chiarire e quantificare la relazione tra biomarcatori dello stress ossidativo nel sangue e ASD.

In Arabia è stato osservato che nei pazienti autistici gli acidi grassi risultano alterati nel plasma e questi sono stati suggeriti come marcatori diagnostici, in particolare quando è presente un incremento nella maggior parte degli acidi grassi saturi, esclusi l’acido propionico, e contemporaneamente una diminuzione nella maggior parte degli acidi grassi polinsaturi [41].

Inoltre sono stati identificati alcuni biomarcatori urinari presenti nell’autismo [42] e sono stati classificati secondo le teorie principali che esistono per quanto riguarda l’eziologia dell’autismo: problemi gastrointestinali, disregolazione immunitaria, intossicazione da metalli pesanti, neurotrasmettitori anomali, e lo stress ossidativo

Il controllo ad un anno tramite Check-up [43], ha evidenziato che il primo biomarcatore osservabile era una relativa a crescita eccessiva cerebrale precoce, con sviluppo del cervelletto, alcuni modelli di espressione genica e del sistema immunitario, tutto ciò permette di lavorare per una diagnosi precoce prima dei 3 anni.

Inoltre un metodo di analisi tramite cromatografia liquida, accoppiata alla spettrometria di massa (LC-MS / MS) è stato utilizzato per identificare nuovi biomarcatori per i fosfolipidi plasmatici [29].

Al-Yafee e et al [44] hanno suggerito alcuni biomarcatori metabolici zolfo-dipendente legati alla disintossicazione come percorsi per la diagnosi di autismo nella popolazione saudita.

 

  1. B.    Approccio sistematico e tecnologie utilizzate per Biomarcatori di identificazione

 

Un approccio sistematico per l’identificazione dei biomarcatori ha coinvolto diverse tecnologie per indagare sul processo a tutti i livelli per ogni determinata malattia. Per l’identificazione dei biomarcatori ASD, sono necessarie ancora molte sfide  per l’utilizzo simultaneo di ciascuna di queste tecnologie; tecnologie comuni utilizzati nell’ ASD come biomarcatori sono riassunte nella Tabella 1. Ci sono state numerose applicazioni di successo di combinazioni di queste tecnologie che sono state riportate nello studio [7].

 

  1. DISCUSSIONE 

C’è una lunga tradizione di ricerca dei biomarcatori nell’ ASD.

I biomarcatori possono puntare a conoscere quali fattori di suscettibilità predispongono verso l’ASD in modi diversi. In teoria, un biomarcatore potrebbe contribuire direttamente alla sensibilità, ma un biomarcatore può anche rappresentare un particolare fenotipo endocrino, o un tratto ereditabile risultante da un fattore di fondo che è il primo fattore che contribuisce alla suscettibilità nei confronti dell’ ASD [25].

Si ipotizza che alcuni biomarcatori possano essere risultati secondari all’ASD stessa o in seguito a trattamento per l’ASD. Decidere tra queste opzioni ha un potenziale valore terapeutico in quanto permette di restringere l’individuazione di potenziali bersagli e / o di poter utilizzare la misura particolare come diagnostica o in condizioni di pronto soccorso.

I biomarcatori devono essere valutabili, legati alla particolare condizione e trasversalmente stabili o perlomeno prevedibili all’interno di una categoria di individui. I biomarcatori possono essere misurati utilizzando vari campioni biologici, compreso il sangue, l’urina o la saliva. C’è crescente interesse tra i ricercatori nei confronti dei  cosiddetti neuro-marcatori, che sono sia i biomarcatori basati su misure di sostanze neurochimiche presenti nel liquido cerebrospinale, la struttura del cervello  e / o le funzioni cerebrali misurate usando la Magnetic Resonance Imaging.  

I biomarcatori hanno applicazioni diverse. Prima di tutto possono essere visti come fattori di rischio che aumentano la suscettibilità di un individuo ad una determinata condizione, e come tali possono essere usati per identificare gli individui che sono ad alto rischio per quella condizione. I biomarcatori che possono essere rilevati prima che i sintomi della malattia si verifichino potrebbero essere utilizzati per migliorare la diagnosi precoce di una determinata condizione.

In secondo luogo, i biomarcatori possono essere utilizzati per migliorare la diagnosi, poiché potrebbero consentire una migliore predizione della natura e della gravità della malattia e gli effetti in un individuo. Terzo, possono essere utilizzati per sviluppare trattamenti personalizzati e, se monitorati nel corso del tempo, possono essere utilizzati per valutare i risultati del trattamenti. Fino ad oggi è stata proposta una vasta gamma di biomarcatori per l’autismo ma fino ad ora nessuno è stato convalidato per un uso clinico.

C’è un’intensa ricerca di marcatori biologici specifici per l’autismo. Tali biomarcatori potrebbero non soltanto rivelare le cause della particolare condizione ma potrebbero anche essere clinicamente utili nell’integrare o migliorare la diagnosi di autismo e i connessi aspetti comportamentali consentendo una diagnosi precoce. I biomarcatori protrebbero in tal modo contribuire molto presto alla validazione di un intervento mirato e di programmi individualizzati.

Una lieve speranza è che si individuino i singoli biomarcatori in grado di cogliere il complesso processo alla base di una malattia. Piuttosto, cercando come perturbazioni di reti biochimiche, è chiaro che un’analisi multi-parametrica (l’individuazione di un pannello di marcatori o di multipli metaboliti) potrà fornire una migliore comprensione della diagnosi di ogni malattia, della sua prognosi, e del suo trattamento [51].

Questioni etiche concernenti l'attuazione e i consigli clinici adottabili sulla base dei risultati di biomarcatori richiedono un più accurato esame, tuttavia, discussione e ricerca futura sull'uso di biomarcatori per lo screening dei disturbi del comportamento, e sono di grande importanza per i ricercatori, per i medici e per le famiglie [47].

 

  1. CONCLUSIONI 

I biomarcatori dovrebbe idealmente essere misure quantitative biologiche con un’indicazione accurata di un meccanismo specifico e idealmente non dovrebbero essere invasivi. Un aumento della percentuale dell’ASD dimostra l’importanza di individuare alcuni biomarcatori della malattia, della diagnosi e del trattamento. L’identificazione dei biomarcatori porterà quasi certamente ad una migliore comprensione della patogenesi, necessaria per progettare i trattamenti più efficaci nell’autismo.

Alterazioni nei neurotrasmettitori, danni da stress ossidativo, neuroinfiammazione, disfunzione mitocondriale, disfunzioni neurologiche, anomalie nei circuiti cerebrali e disturbi gastrointestinali svolgono un ruolo predittivo nell’innesco dell’autismo. Una valutazione diagnostica periodica di questi marcatori nei campioni biologici fornirà le basi per una terapia efficace ed efficiente.

Anche se le relazioni iniziali sembrano promettenti, l’applicazione di biomarcatori in ambito clinico rimane attualmente una visione futuribile. Diverse questioni cruciali devono essere ancora affrontate, prima che questi metodi trovino la loro strada nella pratica clinica.

Approcci collaborativi che coinvolgano gli scienziati e le altre parti interessate devono combinare la ricerca di validi biomarcatori per l’autismo, clinicamente utili, con sforzi volti a garantire che gli individui con autismo e le loro famiglie siano trattati con rispetto e comprensione.

 

ACKNOWLEDGMENT

 

We thank Autism Research and Treatment Centre, AlAmodi Autism research chair, King Abdul Aziz city for science and technology (KACST), and Health Research Studies program at (NPST), at Kind Saud University for sponsor and financial support.

 

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[51] Hood L, Heath JR, Phelps ME, Lin B, System’s biology and new

 

technologies enable predictive and preventative medicine Science.

 

2004; 306:640–643.

 

 



[1] Dost M Halepoto è Professore Associato presso Centro Autism Research e Trattamento (99), Al-Amodi Autism Research Chair, Department della fisiologia (29), Facoltà di Medicina, Università di King Khalid Ospedale King Saud University, Casella postale, 2925, Riyadh 11461, Regno di Arabia

Arabia

telefono: 0096614699350;

fax: 00966146993349, (e-mail: Questo indirizzo email è protetto dagli spambots. E' necessario abilitare JavaScript per vederlo. ).

 

[2] Shahid Bashir è professore assistentedi  Research Autismo e Trattamento Centro (99),

Al-Amodi Autism Research Chair, Department della fisiologia (29), Facoltà di Medicina, Università di King Khalid Ospedale King Saud University, Casella postale, 2925, Riyadh 11461,

Regno di Arabia

Arabia

telefono:

009661472420;

fax: 00966146993349, (e-mail: Questo indirizzo email è protetto dagli spambots. E' necessario abilitare JavaScript per vederlo. ).

 

[3] Laila Y. AL-Ayadhi, è professore e direttore della ricerca Centro Autismo e trattamento (99), Al-Amodi autismo ricerca, Dipartimento di Fisiologia (29), Facoltà di Medicina, King Khalid University Hospital King Saud University, PO Box, 2925, Riyadh

11461, Regno dell’Arabia Saudita. 

Telefono: 009661479246;

fax: 00966146993349 (e-mail: Questo indirizzo email è protetto dagli spambots. E' necessario abilitare JavaScript per vederlo. ).

 

   
   
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